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日志

 
 

DMF基本格式要求   

2008-12-23 15:10:28|  分类: 工件M |  标签: |举报 |字号 订阅

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 FDA要求此文件以8.5英寸*11英寸的纸张提交。如遇平面布置图,工艺流程图,或批记录等较大纸张,需将这些页折成8.5英寸*11英寸装订。(也可以用A4纸)

此文件中所含的所有资料需以英文写,如原文非英文,须将原文稿及英文搞一并提交。

文件每一页须标明页码及日期。(月/年)

该申请须递交给FDA的CDER或CVM,一式两份。公司的美国代理及制造商各保留副本。

SECTION   A:   地址文件 ADDRESS  FILE

1.      企业地址

提供地址,联系方式

2.      生产地址

提供地址,联系方式

3.      相关代理

3.1 本国联络人

指出本国联络人,联系方式

3.2 美国代理

   FDA要求国外生产商在美国指定一个文件代理,须明确该代理的职责。联系方式。

联系方式应包括:名称,国家,省市,县,街道门牌号,电话,传真,电子邮件地址,甚至该原料药生产设施注册登记号。对无菌原料药应包括进行无菌处理的区域。

SECTION   B:承诺声明  STATEMENT of COMMITMENT

我们承诺严格按照文件所描述的生产条件及规程生产***产品,我们承诺在生产操作中遵守cGMP.没有与文件描述不一致的地方,任何重大变更都将呈报FDA及该DMF的授权引用人征得其审核和批准。文件每年修正一次,任何小的变化都应在修正中显示出来。

     We hereby commit to producing strictly according to manufacturing conditions and procedures described in the DMF as well as cGMP.No deviation of description in this document is permitted.Any major amendment will be submitted to FDA and also submitted to the person(s) authorized to refer to the document for their review and approval.

我们特此证明,我们不会在任何情况下接受违反联邦食品,药品和化妆品法案1992年修订本501(a)或(b)与本申请文件有关部分的人的服务。

We hereby specially certify that we will not accepted any service from any one who disobey the Federal Food,Drug and Cosmetic Act (501(a) and (b)) in our application activity.

我们特此证明,对此文件负责的申请人和/或任何有关的人。。。。

知识产权和专利方面的承诺(不存在知识产权和专利方面的纠纷)

该申请文件作为保密文件由****(制造商名字)递交给FAD,应妥善保管,无需按Freedom  of   Information  Act的规定公开披露。

This DMF submitted by should be appropriately and safely kepted by FDA as a restricted and confidential document,without need and requirment of being disclosed publicly

according to the Freedom of Information Act.

任何作为对其药物申请支持,而对该文件得引用,均应经过我公司美国代理的书面授权。

Any person must be previously authorized by my company’s agent of USA for refering to this document for whose drug application

SECTION  C: 组织机构图及关键人员 ORGANATION CHART and KEY PERSONNEL

1.组织机构图 Chart of Organisation

包括各层次的最高管理者。(维护/工程,生产,仓储,质量保证及质量控制)

including every super manager of various administrative levels(relating to maintaining/engineering,production,storage,quality assurance and quality control)

2.关键人员 Key personnel

简要描述各部门关键人员的学历(毕业学校,专业)、资格、经验。

Abbreviate description of academic credentials,qualification and experience of key personnel of each department

SECTION  D:设施描述 DESCRIPTIONS of FACILITIES

1.厂房平面布置 Plane layout of workshop buildings

标明关键建筑物位置(仓储,生产及质量控制)

Mark the location of key buildings

2.仓储设施 Storage facilities

应说明面积及任何特殊建筑结构特点。(位置,楼层数,有无特殊设施,储罐能力,固体库能力,主要物料位置,成品位置)

Acreage,and characteristics of any special buildings

3.生产设施 Production facilities

3.1 概述 General information

应说明面积及任何特殊建筑结构特点。

Acreage,and characteristics of any special buildings

3.2 设备平面布置

Plane layout of equipments

标有设备编号及设备用途的设备平面布置图。

Layout plane of equipments with their reference number and usage

3.3 主要生产设备目录

    Catalogue

主要生产设备一览表包括:

Schedule of main manufacturing equipments

设备编号         设备名称        设备容积/材质      位置(工序号)

例: R04         带夹套的反应罐    3,000L/不锈钢       

reference number     name             capacity/materials      location

eg.  R04     reaction tank with interlayer 3,000L/stainless steel

3.4厂房、设备维护及校验

    maintenance

说明厂房,生产设备及辅助设备(计量仪表,计量罐等)常规检查、维护及校验的内部程序(概括)

descriptions of inner procedures for routine inspections,maintenance and calibration for manufacturing equipments and auxiliary equipments(measure meter,measure tank,etc. )

4.QC 实验室 Laboratory

4.1 概述 General information

应说明面积及任何特殊建筑结构特点。(位置,楼层,特殊设施)

Acreage,and characteristics of any special buildings

4.2 主要实验设备

    Main equipments of laboratory

主要实验设备一览表包括:

Schedule of main equipments of laboratory

名称            生产厂商/型号               编号    校验周期、台数

例: 红外光谱检测仪   Perkin Elmer/IR40   

              name                           manufacturer/type                          reference number

      eg.  IR spectrum detector  Perkin Elmer/IR40                                2

4.3  设备维护及校验  Maintenance and calibration of equipments

说明主要实验设备常规检查、维护及校验的内部程序(概括)

Inner procedures of routine inspection,maintenace and calibration of main laboratorial equipments

SECTION  E:原材料控制程序  Procedures for materials control

1.原材料进货程序  Materials stock procedures

简要描述 Brief description

2.原材料取样、检验及放行 Sample and release of materials

简要描述 Brief description

3.原材料发送 Transmit and delivery of materials

简要描述 Brief description

SECTION F:XXX的生产 XXX production

1.   产品概述 General information

1.1  命名

美国采用的名称

药典名称

化学名称及分子式、分子量 Chemical name,molecular formular,molecular weight

通用名:INN (International Non-proprietary Name),Chemical name

企业名称或实验室代码

化学摘要服务(CAS)编码 (Chemical Abstract Service)  mnumber

1.2 结构式及理化性质 structural formula,physicochemical characterization

     基于适当的分析方法的全面的物理化学性质描述及结构描述。对于收载于美国药典及英国药典的药品,采用与法定参照标准的相当的描述即可。

     对于产品物理性质的描述详细至有无多晶型物的存在(经实验数据证明)

    Overall descriptions of physicochemical characterization and structure based on suitable analytical method.for drugs involved in US pharmacopoeia and Britain pharmacopoeia,reference to descriptions of official standards.

    Descriptions of physical characterization should be detailed in the exist of polycrystal or not(certified by experimental data)

1.2.1 结构 structure  

结构式structural formula

分子式 molecular formula

分子量 molecular mass

对从自然来源的蛋白质类原料药,应包括:显示糖基化点和转译后修饰的氨基酸序列图示,对分子的大致描述(如,形状, 二硫键,亚单元组成),氨基酸残余数,分子量。

1.2.2 化学结构鉴别 Identification of chemical structure(药典标准品与样品图谱对比)

    ┉元素分析 element analysis(一批)

┉红外光谱  IR spectrum(三批)

┉核磁共振谱 Nuclear magnetic resonance spectrum(一批)

┉紫外光谱 UV spectrum(三批)

┉质谱 Mass spectrum(一批)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

中国原料药通过FDA审计,主要是文件的编制和现场检查,可以参照如下步骤:

(1) 根据市场调研,摸清美国市场目前的销售情况,对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析,在此基础上,选好申请FDA认证品种。

(2)选择好申请代理人(代理人)和代理经销商(经销商)并向FDA递交代理经销商(经销商)并向FDA递交委托代理的证明书即委托书。

(3)编写申请文件,化学原料药为DMF,交代理人修改定稿后,由代理人向FDA递交,取得DMF分配号和NDC登记号。

(4) FDA收到材料后将发函通知表示何时收到何产品的DMF材料,DMF分配号是多少,该产品由谁供货,由谁代理、谁经营,其次说明根据NDA(新药申请)程序,FDA将来检查。

(5)工厂按GMP要求进行厂房、设备和各项管理方面的准备工作。其间,代理人和代理商可合作几次预检。

(6) FDA派员检查。按他们的检查指南并对照DMF文件逐项对照,查后当场写出书面意见并由检查人员向FDA报告检查结果。

(7) FDA审核批准后通知代理商,由代理商通知外贸部签约,通知该药品已获准,可直接进入美国市场。

(8) 每年通过代理人向FDA递交一份DMF修改材料,2--3年接受一次复查。

能否成功通过FDA认证有两个重要阶段。一是高质量的药物主文件(DMF)的提交;二是对FDA现场检查的充分准备。

DMF 的制作与登记,虽是一项专业性很强的复杂工作,但是,凭借以专家顾问为强有力支持的工作班子对FDA法规的深刻理解,特别是丰富的实践经验,完成这项工作 是有把握的。而FDA对企业的现场检查则是依照一定标准进行的。这个标准就是已提交的DMF和美国的现行GMP(cGMP)。DMF的编写是以cGMP为 基础的,因此,高质量DMF的制作已为现场检查提供了坚实的基础。

应该说明的是,自从FDA于97年9月在瑞士日内瓦发起召开了有欧盟、美 国、加拿大、中国、日本、澳大利亚和印度等主要原料药生产国参加的国际协调会议(International Conference of Harmonization, ICH)以来, FDA 对原料药生产和制剂生产有了不同的要求。根据这次会议的精神, FDA受各参会国代表委托于98年3月提出了原料药品的GMP实施指南(Guideline of GMP for APIs, 其中API 是Active Pharmaceutical Ingredients的简称), 使得原料药生产有了显著不同于制剂生产的GMP验收标准, 其特点是对生产硬件不做具体的要求,重点放在软件管理上。这些变化有利于我国原料药生产厂家更容易地通过FDA认证。与其相对应的是,已经颁布实施的我国 98版GMP也有了重大修改对硬件条件有了一定程度放松, 而对软件要求有了大大加强, 并且对原料药和制剂药制订了不同的实施指南, 这显然符合国际大趋势。

据FDA公布,已向FDA提出申请的全世界的制药商及其接受现场检查的一般情况如下:

• 在向FDA提出申请的外国制药公司中,原料药公司近70%;

• 在接受FDA的现场检查公司中,只有17%没能一次性通过;

• 日本和印度接受检查的制药公司最多,仅日本就占16%;

• 意大利是现场检查通过率最高的国家,日本处平均水平。

• 而据统计中国厂家一次性通过FDA认证的比例在77%左右。

FDA认证情况简介

FDA申办形式如下:

1、食品类(FOOD):指的是普通食品,除卫生检验外还需要制作营养标签。饮料和罐头食品还需办理FCE(工厂注册)、SID(产品注册)。

2、健康食品(HEALTH FOOD):又称功能食品,除达到普通食品的进口标准外,还需具有改善人体机能的功效,但需要做营养标签。

3、 营养补充剂(DIETARY SUPPLEMENT):包括氨基酸、微量元素、维他命、矿物质及中草药类,依据FDA法规制作,它能够在药品说明书、包装、标签上体现中医药、保健品改 善人体机能,预防疾病的作用。FDA对于组成成份的说明及外包装和标签有严格的要求。

4、非处方用药(OTC):不需做新药论证,但需提供充分材料,依法规认定有效成分。在达到FDA各项非处方用药的要求,并获得美国药口品登记号(NDC)后可以在美国市场上以药品定位销售。

5、化妆品(COSMETIC):指以擦、倒、洒、喷、导入或其他方式用于人体及其任何部位,以达到清洁、保健、美化、治疗或改变容貌作用的物品。

6、中草药外用药物:由纯天然植物或提取物组成,以外用不着剂型如贴剂、洗剂、栓剂等形式作用于人体,起到保健治疗作用的产品。

7、 GMP认证:国内的西药原料药要想合法进入美国市场,必须向美国FDA申请GMP认证。美国GMP的认证也是产品走向国际市场的"通行证"。需经历两个阶 段:(一)编写DMF(DRUG MASTER FILE)并向美国FDA呈报,取得了DMF登记号。(二)美国FDA官员实地检查并进行认证。

8、国家新药(NDA):属美国新药,需执行一系列严格的申请手续,包括FDA指定的实验室进行23项药理、毒理实验,大约1000例临床约需8年时间,费用在1亿美元以上。

9、医疗器械:用于预防、诊断和治疗疾病,或以保健为目的的各种装置、用具、器械和设备。

10、接受实验性药物--FDA现在的法规允许患有危及生命的疾病的患者接受实验性药物,如AIDS病和癌症患者,现在已扩大至一些其它疾病。

11、临床试验--该法律阐明,根据可靠的临床试验数据以及确凿的证据,FDA将酌情确定该物质的有效性。

12、制造工艺的改变--该法规中,某些制造工艺的改进不再需FDA批准,使生物工程制药的改进变得较容易,这将鼓励制造商使用最好、最新的的制造工艺和方法。

13、临床研究的流程--其中的一项提议提出,FDA对新药申请开始临床试验和试验持续的时间流程应起指导作用。数据需求--12个月内,FDA将出版有关简略报告的说明文件,及详细说明何时它可代替新药申请所需的临床或实验室研究的完整报告提交。

14、生物制品管理现代化--新法规废除了陈旧的有关生物制品的要求,为简化生物制品的审评及调整需求迈进了一大步。

15、初步的和小规模制造--新法规允许初步制造某种药品或其它小规模的便捷的方法来确定新药的安全性和有效性,使新药申报获得批准。

16、胰岛素和抗生素--有关胰岛素和抗生素过时的要求废除。

17、补充申请--新法规要求FDA采取积极有效的方法将文件归档,并对已批准的产品接受补充申请。

18、专家审评--在新法规中,FDA被授权可请FDA以外的专家审评新药申请和提出其它意见,以提高审评的及时和质量。FDA被授予全权批准或拒绝新药申请。

19、扩大获得医药信息途径--允许制药公司向医生分发与审评等同的医学期刊上的文章及其它有效的关于FDA批准的新药的使用信息。FDA将对这些信息进行审核和补充。

目 前,国外医药集团将目光投向市场潜力极大的中国,药业合资企业纷涌而建,国内其他行业的有实力企业也插足到医药行业投资,竞争日益激烈。面对这种"内忧外 患",企业的生存与发展压力很大,出口创汇将成为企业的发展目标,中国的药品要走向世界,欧美市场处于举足轻重的地位,开发欧美市场有其重要意义。中国是 世界上最大的原料药出口国,而美国则是最大的原料药进口国。因此,美国市场理应成为中国众多原料药生产企业最具吸引力的市场。

根据美国的联邦 管理法规定,药品进口美国须向美国食品药物管理局(FDA)申请注册并递交有关文件,化学原料药按要求提交一份药物管理档案DMF (DrugMasterFile)。DMF是一份文件,由生产商提供详细的某药品生产全过程的资料,便于FDA对该厂产品有个全面了解。DMF系一机密参 考资料,内容包括:主产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料,以确定药品的生产是通过GMP得到保证的。呈报的DMF有5种类 型:

第一类,生产地点和厂房设施、人员;

第二类,中间体、原料药和药品;

第三类,包装物料;

第四类,辅料、着色剂、香料及其他添加剂;

第五类,非临床数据资料和临床数据资料。每一DMF应只含有一类资料。

上 报的DMF原件在收到时经鉴定确定在格式和内容上符合规定要求,FDA就会确认收到并对其指定一个DMF编号,FDA收受DMF以及将DMF编号,并不说 明FDA对这一文件表示同意或不同意。FDA为证实申请书而要查阅DMF资料前,DMF持有者必须向FDA呈报授权信件一式二份,容许FDA查阅DMF, 如果FDA审查员在审查NDA(新药申请书)、ANDA(新药简略申请书)等申请书时需查阅DMF,发现资料不全,则会在回复申请时把不足处指出,由申请 者告知DMF持有者把DMF加以改正。DMF持有者的责任有:改动DMF时作所需通知的、授权可查阅DMF的人员名单;指定代理商;DMF所有权的转让, 当DMF持有者希望终止DMF时,应向FDA呈报一份申请书说明终止理由。

原料药申请FDA批准的基本程序如下:

(1) 根据市场调研,摸清美国市场目前的销售情况,对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析,在此基础上,选好申请FDA认证品种。

(2)选择好申请代理人(代理人)和代理经销商(经销商)并向FDA递交代理经销商(经销商)并向FDA递交委托代理的证明书即委托书。

(3)编写申请文件,化学原料药为DMF,交代理人修改定稿后,由代理人向FDA递交,取得DMF分配号和NDC登记号。

(4) FDA收到材料后将发函通知表示何时收到何产品的DMF材料,DMF分配号是多少,该产品由谁供货,由谁代理、谁经营,其次说明根据NDA(新药申请)程序,FDA将来检查。

(5)工厂按GMP要求进行厂房、设备和各项管理方面的准备工作。其间,代理人和代理商可合作几次预检。

(6) FDA派员检查。按他们的检查指南并对照DMF文件逐项对照,查后当场写出书面意见并由检查人员向FDA报告检查结果。

(7) FDA审核批准后通知代理商,由代理商通知外贸部签约,通知该药品已获准,可直接进入美国市场。

(8) 每年通过代理人向FDA递交一份DMF修改材料,2--3年接受一次复查。

美 国GMP的一个特点是时间性和动态性,它强调是现行的GMP,即CGMP,还有一个显著的特点是,生产和物流的全过程都必须验证。另外,美国GMP还具有 可追溯性和说明性,也正因如此,通常认为美国的GMP法规是世界上最为严格的。执行该法规的美国食品与药物管理局(FDA)在国际上有较高的权威性,所以 各国医药企业趋之若骛,一经FDA认可,几乎等于取得了世界各国的通行证。在其它国际市场上产品也常常因此而身价倍增。但长期以来,众多医药生产企业因为 没有通过FDA的GMP认证,导致企业产品不能直接进口美国,而只能由代理商曲线(水货)进口美国;同时在其它国际市场上产品价格也因此受到影响,这两文 面都给企业造成了巨大的损失。在药品市场日趋国际化的今天,企业获得美国的GMP认证已是大势所趋。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DMF是英文DRUG MASTER FILE的简称,译为"药品主文件,"它是反映药品生产和质量管理方面的一套完整的文件资料。主要包括生产厂简介、具体质量规格和检验方法、生产工艺和设备描述、质量控制和质量管理等方面的内容。

根据不同国家和地区对注册程序的规定和DMF的编写要求不同,DMF大致分为两种,一种是欧洲共同体国家所要求的DMF(简写为EDMF),一种是美国 FDA所要求的。前一种要求重点介绍产品的工艺质量控制、杂质和稳定性研究等方面的资料和数据;后一种DMF被细分为五类,在EDMF基础上,尚需介绍生 产厂的厂房、设施、人员、GMP管理、机构和职责等方面的内容。

在欧共体,DMF是办理市场销售许可证的一部分。药品要在欧共体或销售国家药品管理局申报一套资料,办理市场销售许可证。当药品所用的活性成份(即原料药)的供应商改变时,同上办理。而DMF是申报资料的重要部分。不按要求提供DMF,就不能把所生产的产品销售到该国家。

在美国,虽然FDA没在正式文件中规定出口到美国的原料厂家必须上报DMF资料,但实际上大家都在做,而且美国FDA也发表了编写DMF文件的指南。若该 原料药被用做处方药的成分时,则美国FDA一定派员对生产厂家进行检查,以确定该厂的生产是否与上报资料所述相符,是否是按美国CGMP(现行GMP)要 求进行。鉴于欧共体和美国对进口原料药的严格的管理,编写一份符合要求的DMF文件对促进原料药的出口是至关重要的。

我公司自20世纪90年代初组织人员对主要出口原料药编写DMF,当时主要是按美国格式编写的。这些文件对当时我公司国际贸易的开展起了重要的作用,也使 大家了解了DMF文件对原料药出口的重要性。随着国际贸易的深入和GMP的不断发展,对DMF的内容不断提出了新的要求。自1996年以后,陆续对老版本 的DMF进行了改版。我公司大部分的原料药销往欧美两个市场,因此要准备两个版本的DMF文件。EDMF有固定的格式,但在内容的深度和广度上不同的客户 会提出不同的要求,因此,一个产品可能会有一个以上的EDMF版本。美国DMF没有固定的格式,不同的咨询官会有不同的风格,而且,咨询官为保证能一次通过FDA的审查,都比较坚持自己固有的风格。若在编写DMF的过程中更换了咨询官,所有的资料可能会从头再来。例如:氢化可的松的美国版DMF,已经由第 一个咨询官逐页审核,准备呈递DMF时,由于更换咨询官,我公司不得不将厚达2寸的DMF文件按第二位咨询官的要求改版。因此,DMF的编写不会因编好了 一个版本就一劳永逸了,需要按客户的要求以及工艺和设施变更的情况不断地修改补充完善,重大的变更必须通知客户。美国FDA要求,即使没有变更,每年也需 要递交一份没有改变的声明。DMF在修改较多时必须要换版。

参考资料:http://bbs.food.hc360.com/bbs/bbsnew/food/dispbbs/082/4082_1.htm?rd=a1vrB

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